Linfocitos B(equipo1)

LINFOCITOS B

Los linfocitos B o células B son un tipo de linfocito y un componente esencial de la respuesta inmune humoral. Los linfocitos B son un componente esencial del sistema inmunitario adaptativo. Las funciones principales de los linfocitos B son:

• Fabricar anticuerpos contra antígenos
• Funcionar como células presentadoras de antígeno (APC)
• Eventualmente transformarse en células de memoria B después de ser activados por la interacción con un antígeno. 

Los linfocitos B tienen dos procesos de maduración y diferenciación. El primero se produce en la médula ósea, que no está expuesta a los antígenos. El segundo proceso de maduración se produce en el ganglio linfático. En esta segunda etapa la célula B se diferencia en otros tipos de células: células plasmáticas y células B de memoria.

Maduración independiente del antígeno

Es la fase que se produce en la médula ósea. Aquí se producen todas las células sanguíneas del cuerpo.

Maduración dependiente del antígeno

Se produce en el ganglio linfático. Se produce después de la activación de células B mediante la unión de antígenos y co-estimulación. Estas señales promueven la diferenciación de los linfocitos B en células plasmáticas y células B de memoria.

• Las células plasmáticas secretan anticuerpos que son responsables de la neutralización de antígenos mediante la unión a ellos, de modo que se conviertan en objetivos más fáciles para los fagocitos. Las células plasmáticas mueren a los pocos días. Los anticuerpos permanecen en el sistema durante un poco más de tiempo.
• Las células B de memoria se forman específicamente contra antígenos encontrados durante la respuesta inmune primaria; ya que pueden vivir mucho tiempo. Las células de memoria permanecen en el cuerpo durante mucho más tiempo que las células plasmáticas y anticuerpos, a menudo años. Son importantes para proporcionar inmunidad, ya que pueden responder rápidamente durante una segunda exposición a su antígeno específico.

Cuando se activa un linfocito B, produce anticuerpos, unas proteínas que luchan contra antígenos. Los anticuerpos son específicos para un único antígeno, por lo que hay muchos tipos de células B en el cuerpo.

Todas las células plasmáticas que descienden de una sola célula B producen el mismo anticuerpo que está dirigido contra el antígeno que estimula la maduración. El mismo principio se aplica con las células B de memoria. Por lo tanto, las células plasmáticas y células de memoria “recuerdan” el estímulo que dio lugar a su formación.

Los linfocitos B se originan de un precursor relativo, el mismo que da origen a los linfocitos T y las células NK. Es probable que la presencia de un receptor de membrana sobre los precursores linfoides comunes al que se le llama Notch1 induce la diferenciación de células T mientras que la ausencia de dicho receptor induce el destino hacia la línea de linfocitos B. 

Aquellas destinadas a originar células B completan su desarrollo en la médula ósea. Las células inmaduras pasan por diversas etapas de desarrollo, bajo la influencia de interleucina 7:

·        Pro-B. Es el momento en que ocurre la acomodación de los grupos de genes (reordenamiento genético) que producirán la cadena pesada de la inmunoglobulina μ. Si uno de los dos alelos falla en el reordenamiento del gen, el alelo deL cromosoma homólogo reordenará sus genes. Si ambos reordenamientos fallan no prosigue la maduración del linfocito y se activan mecanismos de apoptosis.

- En el reordenamiento genético de la cadena pesada de la futura inmunoglobulina de membrana, primero se fusionan los fragmentos D y J (llamados D_H y J_H: la H por la sigla en inglés de pesado, Heavy) y en una segunda fase, se asocia el fragmento variable de la cadena pesada, llamada V_H.

·      Pre-B. La cadena pesada del Igμ es expresada en la membrana formando la llamada pre-BCR. La expresión de la Igμ estimula la reorganización de las cadenas livianas κ y λ que corresponden. De igual manera que con la cadena pesada, dos alelos harán el intento de reproducir el gen y la formación de una célula productiva. El reordenamiento de cadenas pesadas adicionales es inhibido.

- La cadena liviana que debería unirse con la cadena pesada, como es característico de todas las inmunoglobulinas, incluyendo el BCR es sustituida por dos proteínas temporales.

·        Linfocito B inmaduro. La cadena liviana es expresada conjuntamente con la cadena pesada como una IgM de membrana inhibiendo la reorganización de cadenas livianas adicionales. Con su BCR de membrana, los linfocitos B inmaduros migran de la médula ósea en dirección al bazo para ser sometidos a selección positiva y negativa y producir un linfocito B maduro.

Activación de los linfocitos B

La activación de los linfocitos B es una combinación de su proliferación y diferenciación terminal en células plasmáticas. El reconocimiento de los linfocitos B no es el único elemento necesario para su activación. Aquellos que aún no han sido expuestos al antígeno, pueden ser activadas de manera dependiente o independiente de los linfocitos T.

Activación dependiente de los linfocitos T

Cuando un linfocito B fagocita un patógeno, adhiere parte de las proteínas del organismo a la proteína del complejo mayor de histocompatibilidad tipo II. Este complejo es transportado a la superficie de la membrana celular, donde puede llegar a ser reconocido por los linfocitos T, los cuales son compatibles con estructuras similares sobre la membrana de los linfocitos B. Si las estructuras sobre los linfocitos B y T son compatibles, el linfocito T activará al linfocito B, el cual producirá anticuerpos en contra de segmentos que el patógeno lleva sobre su superficie.

La mayoría de los antígenos son T-dependientes, es decir, requieren cooperadores para la producción máxima de anticuerpos. Con un antígeno T-dependiente, la primera señal proviene del entrecruzamiento del antígeno y el receptor del linfocito B (BCR), y la segunda señal viene de una coestimulación que provee un linfocito T. Los antígenos T-dependientes contienen proteínas sobre las MHC-II de los linfocitos B que son presentadas a linfocitos T llamados T_H2. Cuando un linfocito B procesa y presenta el mismo antígeno a la célula T_H, ésta secreta citocinas que activanal linfocito B. Estas citocinas producen la proliferación y diferenciación en células plasmáticas. El cambio al isotipo IgG,IgA, e IgE y la generación de células de memoria ocurren en respuesta a antígenos T-dependientes.

Activación independiente de los linfocitos T

Muchos antígenos son T-independientes, es decir, puede emitir ambas señales a los linfocitos B. Los ratones sin timo (ratones atímicos que no producen linfocitos T), pueden responder en contra de antígenos, llamados T-independientes. Muchas de las bacterias tienen epítopos repetitivos de carbohidratos que estimulan a los linfocitos B, por medio de los llamados receptores reconocedores de patrones, para que respondan sintetizando IgM en ausencia de cooperación de un linfocito T. Hay dos tipos de activación T-independientes:

·        Tipo 1, o activación policlonal independiente de los linfocitos T;

·        Tipo 2, en la que los macrófagos presentan antígenos a los linfocitos B de tal modo que causan el entrecruzamiento del BCR requerido.

MADURACION

Los linfocitos B inician su maduración en la médula ósea y la concluyen en el tejido linfoide periférico. Durante este proceso los linfocitos van adquiriendo receptores para antígeno que son inmunoglobulinas formadas por cadenas pesadas y livianas.

La gran diversidad de especificidades para antígeno surge a raíz de cambios en los genes que codifican estas moléculas. Como se sabe, la inmunoglobulinas rompen el dogma de la biología molecular "un gen, una proteína" al estar codificadas en muchos segmentos génicos. Estos incluyen múltiples genes variables (V), de unión (J) y de diversidad (D) que codifican la región variable de cadenas pesadas y livianas (sólo V y J).

Además participan los genes mu, delta, gamma, alfa y epsilon que codifican la región constante de cadenas pesadas y los genes kappa y lamda que codifican la región constante de cadenas livianas. Primero ocurre una recombinación somática al azar de los segmentos génicos V y J en cadenas livianas y de los segmentos V, J y D en las cadenas pesadas. Además se producen mutaciones que aumentan la diversidad. Posteriormente, las regines variables se agregan a las regiones constantes para generar un mRNA que es traducido a cadenas pesadas o livianas. 

La expresión de estas cadenas en citoplasma o membrana de los linfocitos B determina su estado de diferenciación y su capacidad de responder a antígeno.

La célula madre (1) da origen a linfocitos denominados pre-B (2) los que presentan cadenas pesadas mu con regiones constantes y variables en el citoplasma y por lo tanto no responden a antígeno. Posteriormente, estas células comienzan a sintetizar cadenas livianas kappa o lambda que se asocian con las cadenas mu para ser expresadas en la membrana citoplasmática como receptor idiotípico y se denominan linfocitos B inmaduros (3).

 En esta etapa se puede inducir un estado de tolerancia inmunológica (4) cuando estos linfocitos contactan un antígeno.

Además, en esta fase de su maduración se determina la región variable de la inmunoglobulina que sintetizará en el futuro ese linfocito B particular. En otras palabras, adquiere su especificidad.

 Estos linfocitos salen a la periferia y continúan su maduración al iniciar la síntesis de cadenas delta originanado linfocitos B maduros (5) los que expresan IgM e IgD de la misma especificidad en su membrana.

 Estos linfocitos son inmunocompetentes de manera que al contactar antígeno proliferan activamente amplificando el clon correspondiente. Luego se diferencian a células plasmáticas las que secretan grandes cantidades de inmunoglobulinas.

Algunas células B activadas sufren variación isotípica expresando otras clases de cadenas pesadas tales como gamma, alfa o epsilon antes de diferenciarse a células plasmáticas. También pueden sufrir aumento en la afinidad por el antígeno que las activó.

Otros linfocitos B activados, quedan como células de memoria después de la estimulación antigénica (6). Se ha postulado que los linfocitos B maduros que no contactan antígeno en un plazo determinado, mueren espontáneamente (7), lo que significa que el pool de células B sufre permanentemente un activo recambio.