Las células
presentadoras de antígeno
Las células presentadoras de antígeno (CPA) forman
parte del sistema inmunitario y tienen como función presentar antígenos
alogénicos a los linfocitos T en las moléculas del complejo mayor de
histocompatibilidad (CMH). La mayoría de las células del organismo pueden
presentar antígenos en moléculas del CMH de clase I; sin embargo, sólo las
células que presentan péptidos unidos a las moléculas del CMH de clase II se
consideran como CPA profesionales.
Hay tres tipos de células CPA profesionales:
células dendríticas (CD), macrófagos y linfocitos B.
1.
Células dendríticas
Las CD forman parte de la inmunidad innata y
participan en la transición entre los dos tipos de la respuesta inmune e
interaccionan, tanto con linfocitos T CD4+ (Th o colaboradores)
como con CD8+ (citotóxicos).
Se distribuyen por todo el organismo y, sobre todo,
en los lugares habituales de entrada de patógenos: piel, vías respiratorias y
tracto digestivo. Una vez que captan el antígeno, migran a los órganos
linfoides secundarios y modifican su fenotipo, adquiriendo capacidad para
activar a los linfocitos T vírgenes. Este proceso se conoce como maduración y
comprende el paso de un estadío de captura del antígeno hacia otro, capaz de
estimular a los linfocitos T antígeno-específicos. Durante el proceso
madurativo, que está inducido por citocinas proinflamatorias, linfocitos T o
productos microbianos, el cambio de fenotipo consiste, fundamentalmente, en el
incremento de la expresión de moléculas coestimuladoras CD80/CD86 y de clase II
del CMH.
Según el microambiente y los tejidos dónde se
sitúan, las CD se dividen en los subtipos biológicos:
a. Intersticiales.
b. Células de Langerhans.
c. Plasmacitoides.
d. Derivadas de monocitos.
e. Foliculares.
2.
Macrófagos
Los macrófagos son leucocitos mononucleares y, como
las CD, juegan un papel importante en la conexión entre la inmunidad innata y
adquirida, al modular y participar en la activación de los linfocitos T y B.
Los macrófagos se distribuyen por multitud de
órganos y tejidos. En los órganos hematopoyéticos; forman parte del
microambiente en el que tiene lugar la hematopoyesis, en el timo juegan un
papel importante en la eliminación y selección de los timocitos en desarrollo;
en el bazo reconocen y captan antígenos procedentes de la circulación sanguínea
y en los ganglios linfáticos participan en la presentación antigénica.
Además, forman parte del tejido linfoide asociado
a las mucosas, donde actúan como primera barrera en la defensa frente a
infecciones. Al igual que las CD, los macrófagos se diferencian en varios
subtipos en función del microambiente en el que se desarrollan: células de
Kupffer en el hígado, microglia en el sistema nervioso central, histiocitos en
el tejido conectivo, células mesangiales en el riñón y macrófagos alveolares en
el pulmón.
En los tejidos y órganos donde se encuentran, los
macrófagos se encargan de la fagocitosis y de la presentación antigénica, así
como de la producción de mediadores químicos de la inmunidad, tales como:
IL-1, IL-6, IL-10, IL-12 y TNF-α.
En su
membrana, obviamente, se expresan moléculas relacionadas con su función
inmunológica (Figura 1), tales
como HLA y receptores del grupo de reconocimiento de patrones, dado que su
función primordial es reconocer patrones moleculares que se expresan en la
superficie de los patógenos, de quimiocinas y a los que se añaden un conjunto
formado por:
a. Receptores para lectinas.
b. Receptores scavenger.
c. Receptores para factores del
complemento.
d. Receptores tipo Toll.
e. Receptores para la región Fc
de las inmunoglobulinas.
f. Receptores de siete
pasos transmembrana acoplados a proteína G.
g. Receptores para citocinas.
Una vez que el macrófago reconoce al patógeno, se
inicia el proceso de fagocitosis y de destrucción intracelular. Algunos de los
péptidos que se generan durante la digestión de los patógenos, serán
presentados a través de moléculas del CMH de clase II a los linfocitos Th que,
junto a la expresión de moléculas coestimuladoras por parte del macrófago dará
inicio a la respuesta inmunitaria adaptativa.
3.
Linfocitos B
Los linfocitos B, además de generar células
plasmáticas, pueden actuar como CPA profesionales.
A
diferencia de las CD y de los macrófagos, que reconocen al patógeno
fundamentalmente mediante receptores de reconocimiento de patrones, los
linfocitos B realizan el reconocimiento de los patógenos a través de su
receptor, que está formado por una inmunoglobulina de membrana, asociada a un
heterodímero de dos cadenas proteicas, conocidas como Ig-a e Ig-b o CD79a y
CD79b, que se encarga de la transmisión de la señal al interior de la célula (Figura 2).
Los linfocitos B se activan por dos vías:
a. Dependiente de linfocitos T. También
conocida como vía timo-dependiente; la más frecuente e importante porque es la
generadora de inmunoglobulinas específicas contra el antígeno. En ella, el
linfocito B reconoce al antígeno a través de las inmunoglobulinas de membrana,
lo internaliza, procesa y presenta vía moléculas del CMH de clase II a los
linfocitos Th. La unión del antígeno al receptor del linfocito B y la
interacción con el linfocito Th da como resultado la activación y entrada en
expansión clonal del linfocito B.
b. Independiente de linfocitos T. Esta
vía, a su vez, puede ser de dos subtipos, en función de los antígenos que sean
reconocidos por los linfocitos B:
- Antígenos
timo-independientes tipo 1, que actúan
como mitógenos y provocan la activación inespecífica de distintos clones
de linfocitos B, sin importar la especificidad que presenten.
- Antígenos
timo-independientes tipo 2, que forman
enlaces cruzados extensos entre múltiples receptores del linfocito B,
provocando su entrada en expansión clonal, aunque para ello es necesaria
la liberación de citocinas por los linfocitos Th.
Los
antígenos endógenos generados en el citoplasma celular, se procesan por vía
citosólica (Figura 3) y son
presentados en superficie por las moléculas del CMH de clase I, mientras que
los internalizados son procesados por la vía endocítica (Figura 4) y
presentados en superficie por las moléculas del CMH de clase II.
1.
Vía citosólica, antígenos endógenos
Los mecanismos encargados de la degradación de los
péptidos endógenos para su presentación mediante moléculas del CMH de clase I
son muy similares a los que participan en el recambio normal de las proteínas
intracelulares.
Las proteínas sintetizadas en el citoplasma son
transportadas al proteosoma, donde son procesadas y degradadas. La degradación
está regulada por dos subunidades del proteosoma llamadas LMP2 y LMP7. Los
fragmentos proteicos son transportados activamente desde el citoplasma al
retículo endoplásmatico (RE) por la proteína TAP, formada por dos
subunidades: TAP1 y TAP2.
Paralelamente, en el RE se sintetizan las cadenas
alfa y b2-microglobulina de la molécula del CMH de clase I. Para que una
molécula estable del CMH de clase I pueda salir del RE y ser expresada en
superficie, necesita que un fragmento proteico ocupe su hendidura. Este proceso
está regulado a nivel del RE por distintas moléculas. La calnexina se encuentra
anclada en la cara interna de la membrana del RE y se asocia a la cadena alfa
libre del CMH de clase I favoreciendo su plegamiento. Una vez que se sintetiza
la b2-microglobulina, la calnexina se separa de la molécula del CMH, que queda
asociada a otras dos proteínas, la calreticulina y la tapasina. Ésta se asocia
a la molécula TAP, favoreciendo la carga de los fragmentos proteicos en la
hendidura de la molécula del CMH de clase I. Una vez que queda anclado el
fragmento proteico en la hendidura de la molécula del CMH de clase I, se
disocia del complejo calreticulina-tapasina, sale del RE y es transportada
hasta el Golgi donde se glicoxila para, finalmente salir y ser transportada a
la membrana de la célula donde queda presentada.
2.
Vía endocítica, antígenos exógenos
En esta vía, los antígenos pueden ser fagocitados,
como en el caso de las CD y macrófagos, o endocitados, como en los
linfocitos B.
Una vez que el antígeno es internalizado, se
degrada en una serie de compartimentos intracelulares cuyo pH decrece
progresivamente (endosomas).
Las moléculas del CMH de clase II se sintetizan en
el RE y durante su síntesis se unen a un trímero proteico denominado cadena
invariante (Ii o CD74) que ocupa la hendidura de la molécula del CMH de clase
II, evitando que péptidos de la vía endógena se carguen en la hendidura de la
molécula. Una vez que la molécula del CMH de clase II se pliega, sale del RE,
pasa por el Golgi y se fusiona con los endosomas, donde la cadena invariante se
ve degradada por los enzimas líticos que se encuentran su interior. Sin
embargo, un pequeño fragmento de la cadena invariante llamado CLIP queda unido
a la hendidura de la molécula del CMH de clase II. La eliminación del CLIP y la
carga de los fragmentos proteicos generados en el endosoma está mediada por una
molécula del CMH no clásica conocida como HLA-DM. Una vez eliminado el CLIP y
con un fragmento proteico cargado en su gruta, la molécula del CMH de clase II
viaja hasta la membrana celular donde queda expresada.
Las moléculas CD1 median la presentación de
antígenos de naturaleza glicolipídica a los linfocitos Tgd. Estas moléculas se
asocian de forma no covalente a la b2-microglobulina dando lugar a estructuras
diméricas similares a la molécula del CMH de clase I.
Las moléculas CD1 se dividen en dos grupos, según
la homología de sus secuencias:
1. Grupo 1 (CD1 a, b y c). Se expresan en la
superficie de las CPA profesionales y presentan antígenos lipídicos alogénicos
a células T CD1-específicas.
2. Grupo 2 (CD1d). Se expresa en un amplio rango de
células que parecen presentar antígenos no bien definidos a las células NKT
que, una vez activadas, producen y liberan citocinas de las respuestas Th1 y
Th2, fundamentalmente INF-γ e IL-4.
La molécula CD1e no forma parte de ninguno de los
grupos anteriores. Se expresa intracelularmente y se desconoce el papel que
desempeña en la respuesta inmunitaria.
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